檢測與精神障礙相關(guān)的基因組中的位點(diǎn)是一回事; 發(fā)現DNA的這些變化在人腦中起作用以增加風(fēng)險的生物學(xué)機制是另一回事。美國國立衛生研究院資助的PsychENCODE聯(lián)盟的 15個(gè)合作研究小組在他們第一次共同努力解決后者問(wèn)題時(shí) 利用了從大約2000個(gè)死后人類(lèi)大腦的大量樣本中獲得的統計功效。
這些研究小組在七篇研究論文中發(fā)表了他們的研究成果，這些研究文章在“精神病學(xué)基因組學(xué)”特刊“科學(xué)”的封面上著(zhù)重 - 其中兩篇在 轉化醫學(xué)中 ，一篇在 科學(xué)進(jìn)展中。此外，該聯(lián)盟還通過(guò)在線(xiàn)PsychENCODE知識門(mén)戶(hù)與研究社區分享他們的數據 。
應用新發(fā)現的大腦分子結構的秘密，他們開(kāi)發(fā)了一種人工智能模型，比以前預測精神障礙風(fēng)險的模型好六倍。他們還針對精神疾病確定了數百個(gè)以前未知的風(fēng)險基因，并將許多已知的風(fēng)險變異與特定基因聯(lián)系起來(lái)。
“這是我們第一次開(kāi)始了解生物學(xué)，分子病理生理學(xué)， 精神分裂癥， 雙相情感障礙 和 自閉癥譜系障礙(ASD)，”Thomas Lehner，博士，公共衛生碩士，主任 國家精神衛生研究所(NIMH)的基因組學(xué)研究協(xié)調辦公室(OGRC)于2015年啟動(dòng)了PsychENCODE計劃。
在腦組織和單細胞中，研究人員檢查了基因表達模式(轉錄組)，基因調控標記(表觀(guān)基因組)，以及與全基因組關(guān)聯(lián)研究中的精神疾病相關(guān)的遺傳變異。
“該聯(lián)合體的整合基因組分析闡明了細胞多樣性和基因表達模式在整個(gè)發(fā)育過(guò)程中發(fā)生變化的機制，并揭示了神經(jīng)精神風(fēng)險基因如何集中到不同的共表達模塊和細胞類(lèi)型中，” Nenad Sestan博士解釋說(shuō) ，博士，博士。，耶魯大學(xué)，紐黑文，康涅狄格州，其中一個(gè)團隊的領(lǐng)導者，在一篇隨附的科學(xué)社論中。
所涉及的變體大多是小效應遺傳變異，其落入基因組的不編碼蛋白質(zhì)的區域內，而是被認為調節基因表達和基因功能的其他方面。PsychENCODE試圖揭示這些難以捉摸的演員在發(fā)展中大腦的特定時(shí)間點(diǎn)和地點(diǎn)所扮演的具體角色。
研究人員檢查了產(chǎn)前發(fā)育以及精神分裂癥，雙相情感障礙，ASD和典型發(fā)育的人的腦組織和分子 - 并將結果與??非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的平行數據進(jìn)行了比較。他們還納入了人類(lèi)相關(guān)NIH計劃的數據，包括 ENCODE 和 GTEx，這些數據增強了分析的統計功效。
主要調查結果如下：
與精神疾病相關(guān)的基因變異在共同形成“模塊”時(shí)發(fā)揮更大的作用 - 在特定細胞類(lèi)型和大腦區域中，在特定的發(fā)育時(shí)間點(diǎn)，似乎與課程重合的共同表達的，具有相關(guān)功能的通信基因組生病 例如，在產(chǎn)前發(fā)育早期就可以看到ASD相關(guān)模塊 - 可能與癥狀的早期發(fā)作相關(guān) - 而精神分裂癥相關(guān)的模塊后來(lái)形成，似乎可以解釋青春期后期或成年早期癥狀的發(fā)作。
特別是一個(gè)可疑模塊(ME37)在產(chǎn)前晚期“過(guò)渡”期間表現出快速變化。它包含與多種神經(jīng)發(fā)育障礙(包括ASD和精神分裂癥)相關(guān)的基因和轉錄因子，如神經(jīng)質(zhì)和智商等特征，以及關(guān)鍵過(guò)程，如新神經(jīng)元的誕生和基因表達的表觀(guān)遺傳調控以及包括學(xué)習和記憶在內的行為
風(fēng)險基因表達和細胞類(lèi)型的變異在產(chǎn)前早期發(fā)育的形成階段和青少年期間再次達到峰值 - 這種模式也見(jiàn)于非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物。
精神疾病風(fēng)險基因是發(fā)現人類(lèi)獨有的基因之一。
一個(gè)整合死后腦源數據的人工智能計算學(xué)習模型提高了研究人員回顧性地預測一個(gè)人患精神疾病的風(fēng)險的能力提高了約25%(優(yōu)于偶然性)，相比之下，基于遺傳的先前模型只有約4%僅數據。這種“多組學(xué)”的模式整合了整個(gè)尸檢數據 轉錄組， 表觀(guān)基因組和 蛋白質(zhì)組 -除了 基因組 數據。
具有許多編碼腦免疫細胞的基因的模塊顯示出與精神疾病相關(guān)的基因表達失調的模式 - 在A(yíng)SD中過(guò)度表達并且在精神分裂癥和雙相情感障礙中表達弱。這一點(diǎn)和其他跡象增加了將這些疾病與大腦炎癥聯(lián)系起來(lái)的證據。
在患有精神疾病的人的死后腦中，發(fā)現數千個(gè)基因表達分子的RNA具有異常。
ASD風(fēng)險基因變異及其破壞的調節因子在生長(cháng)在培養皿中的人類(lèi)細胞的類(lèi)器官，腦樣組織中高度表達 ，在與ASD相關(guān)的模塊活躍時(shí)模擬早期產(chǎn)前發(fā)育期間的皮質(zhì)。
“由PsychENCODE合作產(chǎn)生的多種數據資源將為建立疾病和發(fā)育過(guò)程的分子模型鋪平道路，并可能為藥物研究的目標識別提供平臺，”NIMH OGRC的Geetha Senthil博士補充道，誰(shuí)擔任該項目第一階段的項目官員。